多巴胺作用机制?

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首先,我们需要知道,多巴胺是一种神经递质(neurotransmitter),而不是激素(hormone)。和激素的作用原理不同,神经递质是通过细胞间的信号分子传递信息,而不仅仅是起到动员身体机能的作用。通常所说的激素和神经递质的区分并没有严格的界限。 其次,需要了解的是,目前的研究普遍认为,多巴胺除了作为单胺类神经递质参与神经系统中信息的传递以外,还是一种神经毒素[1],会对神经元产生毒性作用。通常认为的多巴胺的生理功能是双刃剑,在一定的范围内发挥有益的作用,超过这个范围则对神经元产生毒性作用。 多巴胺最初发现于1957年,是从黑脉金雀花(Lonicera nitida)中提取得到的。现在已知的大多数生物合成多巴胺的酶都是由基因组编码的。到目前为止,科学界共发现了8种多巴胺代谢酶 (dopamine hydroxylase,DHA)和2种去甲肾上腺素代谢酶(norepinephrine hydroxylase,NEHA)

图1. 多巴胺及其代谢产物去甲肾上腺素、3-甲氧基4-苯乙胺的结构式 在单胺类神经递质的代谢路径中,当受体被激活后,突触前的神经元通过释放烟碱型乙酰胆碱(nACh)与突触后膜上的烟碱型乙酰胆碱受体N-methyl-D-aspartate(NMDAR)相互作用,从而触发细胞内一系列生化反应,最终形成多胺类神经递质——多巴胺。

其中,左旋多巴是脑内合成多巴胺的前体物质,通过血脑屏障进入脑内,经脑内多巴胺能神经元或肾上腺能神经元脱羧形成多巴胺。 还有研究证明,在脑干的小胶质细胞中也存在有多巴胺能神经元,并且可能具有和脊髓小胶质细胞一样的免疫调节功能。

目前有越来越多的证据显示,神经系统的多巴胺能神经元并非仅仅起传导信号的作用,还可能通过自分泌或旁分泌的方式直接或间接刺激生长因子,介导神经元修复与再生。 有越来越多的研究表明,中枢神经系统中的多巴胺能神经元可能还参与了焦虑、抑郁、自闭症等精神疾病的病理过程,并且可能与药物成瘾的发生密切相关,但是具体的功能变化尚需进一步研究。

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多巴胺可以通过与多巴胺受体亚型(D1~D5)的不同药理作用产生相应的生理效应,对心血管系统的作用尤为重要。在较低浓度时(1~3 μg/mL),主要通过激动D1样受体(D1A、D1B、D5)和β1受体,使心肌收缩力、心率和心输出量增加,改善心肌功能。较高浓度时(10 μg/mL),激动α受体,收缩血管,升高动脉血压和维持重要脏器的血流灌注。在很高浓度时(20μg/mL),激动D2样受体(D2A、D2B、D3),可产生负性变力和变时作用,并使血管阻力增加。

多巴胺根据剂量不同产生其不同的心血管系统作用,小剂量(2~5μg/(kg·min))多巴胺的临床作用,主要是扩张肾脏、肠系膜、冠状动脉及脑动脉,增加这些脏器的血流灌注,对全身血管作用不明显。若在此基础上,再加用小剂量(5~10μg/(kg·min))多巴酚丁胺(仅产生正性肌力作用,无血管收缩作用),将使心脏指数进一步增至接近正常,此时多巴胺可维持或略增加全身血管阻力。

中、大剂量多巴胺 [(6~10)μg/(kg·min)和大于20μg/(kg·min)]可增加全身血管阻力,常通过降低心脏指数而使心功能恶化,增加心肌耗氧量可引起心律失常,肾及肠系膜血管舒张作用也减弱。

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